hPSCのCRISPR/Cas9編集でHCMモデルを形成

CRISPR/Cas9 editing in human pluripotent stem cell-cardiomyocytes highlights arrhythmias, hypocontractility, and energy depletion as potential therapeutic targets for hypertrophic cardiomyopathy

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背景

肥大型心筋症（HCM）研究にゲノム編集手法が導入された。英University of NottinghamのMosqueiraらによるもので、ヒト多能性幹細胞由来心筋細胞（hPSC-CM）をCRISPR-Cas9編集したものである。

結論

3つの独立系hPSC-CMのCRISPR-Cas9編集により、c.C9123T-MYH7（p.R453C-β-ミオシン重鎖［MHC］）バリアントを11生成した。ゲノム編集hPSC-CMは未熟であったが、すべてHCMの主要特徴（肥大・多核形成・肥大マーカー発現・サルコメア錯綜配列）を示した。 機能的評価では代謝呼吸活性が高く、カルシウムハンドリング異常・不整脈・収縮力異常が証明され、HCMのエネルギー枯渇モデルが支持された。表現型治療でranolazineの有効性が示唆されたが、RNAseqにより他の分子標的も示されつつある。

評価

ゲノム編集モデルHCM細胞の3D化にも到達しており、HCMおよび心筋細胞ゲノム編集におけるランドマーク研究である。