Lp(a)降下長期持続型siRNA薬lepdisiranは有望：ALPACA
Lepodisiran - A Long-Duration Small Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a)
背景
Lepodisiranは、肝でのLp（a）合成を標的とする長期持続作用型短鎖干渉性RNA（siRNA）薬である。
アメリカCleveland ClinicのNissenら（ALPACA）は、320名の参加者を1：2：2：2：2の比率で、ベースラインと180日目にlepodisiran 16 mg、96 mg、400 mgを皮下投与する群、ベースラインでlepodisiran 400 mgを皮下投与して180日目にプラセボを投与する群、またはベースラインと180日目にプラセボを投与する群に割り付ける第2相RCTを行った。
一次エンドポイントは、60〜180日の血清Lp（a）濃度のベースラインからの変化であった。
結論
ベースラインのLp（a）濃度の中央値は253.9 nmol/Lであった。
一次エンドポイントは、16 mg群で−40.8パーセントポイント、96 mg群で−75.2パーセントポイント、統合400 mg群で−93.9パーセントポイントであった。
30〜360日の変化率は、最少−41.2パーセントポイント（16 mg）、最大−94.8パーセントポイント（400mg）であった。
重篤有害事象は35名に発生したが、いずれも実薬・プラセボに関連するものではなかった。用量依存性で軽度の注射部位反応が、最高用量の実薬群参加者の最大12%に発生した。
評価
Eli Lillyの創薬で、olpasiran（Amgen）・zerlasiran（Silence Therapeutics）を追走する。この第2相結果は印象的で、すでに2029年終了予定の第3相試験が行われている。さらに、Ionis PharmaceuticalsとNovartisのpelacarsenの第3相結果が2026年に出る予定で、この分野の競争は激しい。
