プロテインS欠乏症にランドマーク研究
Population-Scale Studies of Protein S Abnormalities and Thrombosis
背景
プロテインS（PS）欠乏症の血栓リスクの全貌は未知である。
アメリカCenter for Life ScienceのBendapudiらは、UK Biobank（n=426,436）と米国国立衛生研究所（NIH）All of Us（n=204,006）バイオリポジトリの長期人口コホートに対する横断研究を行った。
一次アウトカムは、血漿中PS低値とPROS1変異との関連による血栓症リスクで、functional impact score（FIS）で評価した。
結論
FIS1.0の最も高リスクのPROS1変異体のヘテロ接合性は稀であり（調整有病率：UK Biobank 0.0091％、All of Us 0.0178％）、静脈血栓塞栓症（VTE）の顕著なリスク増と関連した（オッズ比［OR］14.01）。プロテオミクス研究（n=44,431）では、FIS 1.0 変異体のキャリアの総PS値は正常値の48%であった。対照的に、よりリスク低いミスセンス変異体（FIS≧0.7）は、より一般的に発生し（調整有病率、UK Biobank 0.22％、All of Us 0.20％）、血漿中PS値のわずかな低下と関連し、VTEリスクの点推定値はより小さかった（OR 1.977）。
PROS1変異体の存在と3種類の動脈血栓症（心筋梗塞・末梢動脈疾患・非心臓塞栓性虚血性脳卒中）との関連はなかった。PROS1変異体の存在は、血漿中PS低値との相関が低く、PS欠乏は、PROS1変異体保有の有無にかかわらず、VTEおよび末梢動脈疾患と有意に関連していた。PROS1の生殖細胞系列の機能喪失に関連するVTEリスクの上昇は、生涯を通じて持続した（log-rank P=0.0005）。
評価
PS欠乏症に関する最大規模の研究により、PS活性を阻害する可能性が最も高い遺伝子変異を同定した。PS欠乏症患者の重度血栓症リスクは比較的低い、という現在の一般的見解を書き換えるものであり、PS欠乏症の管理戦略は変更されることになる。
