混合型高脂血症へのANGPTL3標的化RNAi薬zodasiran、第2相をクリア：ARCHES-2
Zodasiran, an RNAi Therapeutic Targeting ANGPTL3, for Mixed Hyperlipidemia
背景
トリグリセドリッチアポリポタンパク（TRL）の調節因子、APOC3とANGPTL3（アンジオポエチン様タンパク3）遺伝子がアテローム動脈硬化性心血管疾患に関与することが明かになりつつあり、ANGPTL3遺伝子の機能喪失型変異キャリアは、非キャリアよりTG・LDL-C・HDL-C・non-HDL-Cレベルが低く、アテローム動脈硬化性心血管疾患のリスクが低いことが報告されている。
アメリカIcahn School of Medicine at Mount SinaiのRosensonら（ARCHES-2）は、混合型高脂血症（空腹時TG値 150〜499 mg/dLかつLDL-C値 70 mg/dL以上またはnon-HDL-C値 100 mg/dL以上）の成人患者204名（平均年齢61歳）を対象として、肝におけるANGPTL3の発現を阻害するRNAi薬zodasiraの安全性・有効性を検証する第2b相RCT（対照：プラセボ）を実施した。一次エンドポイントは、ベースライン後24週のTG値の変化率である。
結論
Zodasiranの用量依存的一次エンドポイント効果を認め（プラセボとの変化率差：200 mgで-63％ポイント）、これにはANGPTL3値の同程度の低下を伴っていた。non-HDL-C値・APOB値・LDL-C値等の二次エンドポイントでも類似の効果が認められた。実薬最高用量（200 mg）投与群の糖尿病既往患者で、HbA1c値の一時的上昇がみられた。
評価
Arrowhead Pharmaceuticalsの創薬で、同じく同社によるAPOC3標的化RNAi薬plozasiranに関するMUIR試験結果と同時にNEJMに掲載された（https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2404143）。
この分野では抗体薬（抗ANGPTL3薬エビナクマブ）が先行したが、RNAi薬がスタンダードとなる可能性がある。
