輸血依存性βサラセミアに遺伝子治療exa-cel登場：CLIMB THAL-111
Exagamglogene Autotemcel for Transfusion-Dependent β-Thalassemia
背景
NEJMは、CRISPR?Cas9を用いた遺伝子編集治療exagamglogene autotemcel （exa-cel：自己CD34陽性HSPCsのBCL11A遺伝子赤血球系特異的エンハンサー領域をゲノム編集し、胎児ヘモグロビン[HbF]合成を再活性化する）による主要2赤血球遺伝子疾患の治療成功報告を併載している。
イタリアIRCCS Ospedale Pediatrico Bambino GesuのLocatelliらによるCLIMB THAL-111の対象は、輸血依存性βサラセミア（遺伝子型：β0/β0・β0/β0・β0/β0）の患者52名（12〜35 歳）であった。exa-cel注入前には、ブスルファンによる骨髄破壊前処置を行った。一次エンドポイントは、輸血非依存状態（赤血球輸血なしで連続12ヵ月以上Hb値の加重平均値が9 g/dL以上）である。
結論
追跡期間中央値20.4ヵ月で、全患者において好中球と血小板の生着が得られた。評価可能であった患者35名中32名（91%）が、一次エンドポイントを達成した。輸血非依存状態中のHb濃度平均値は13.1 g/dL、HbＦ濃度平均値は11.9 g/dLであった。exa-celの安全性プロファイルは、骨髄破壊的前処置および自己HSPC移植と概ね一致していた。死亡・癌は発生しなかった。
評価
Vertex Pharmaceuticals and CRISPR Therapeuticsの創薬で、鎌状赤血球症（SCD）に対して行われたCLIMB SCD-121に関する併載論文（https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2309676）とともに、exa-cel治療の有効性を確認した。重要なブレークスルーであり、臨床使用されてゆくことになるが、SCDの場合と同じく、手法自体に高価・煩雑という大きな問題があり、焦点はin vivo遺伝子治療に移っている。SCDでは、動物レベルで骨髄造血幹細胞を標的とするプライム編集カーゴの静脈内送達の概念が実証されている（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36800642/）。
