免疫チェックポイント阻害薬は投与時刻で効果が異なる？：LungTIME-C01試験
Time-of-day immunochemotherapy in non-small cell lung cancer: a randomized phase 3 trial
背景
時間治療（chronotherapy）あるいは時間薬理学（chronopharmacology）は、治療・薬剤の有効性・安全性が概日リズムによって影響されるという考えに基づき、治療に最適な時間を探索してきた。がん領域においても複数の観察研究が行われているが、前向ランダム化試験によるエビデンスは欠けていた。
中国Central South UniversityのHuangら（LungTIME-C01）は、ドライバー変異のないIIIC〜IV期の未治療非小細胞肺がん患者（n=210）における抗PD-1薬治療において、最初の4サイクルを15時以前に行う早期投与群、15時以降に行う後期投与群へと割り付け、無増悪生存期間・その他のアウトカムを比較する第3相RCTを実施した。
結論
無増悪生存期間（中央値）は、早期投与群で11.3ヵ月、後期投与群で5.7ヵ月であった（病勢進行のハザード比 0.40）。
全生存期間（中央値）は、それぞれ28.0ヵ月、16.8ヵ月であった（ハザード比 0.42）。治療関連有害事象は基地の安全性プロファイルと一致しており、新たなシグナルは認められなかった。また免疫関連有害事象に有意な群間差はなかった。
朝の時間帯の血中循環CD8+T細胞数は早期投与群で増加しており、後期投与群では減少していた。また、活性化CD8+T細胞（CD38+ HLA-DR+）と疲弊CD8+T細胞（TIM-3+PD-1+）の比は早期投与群で高かった。
評価
現在この論文には、clinicaltrials.govにおけるプロトコルの不自然な変遷やデータの不整合などが指摘され（https://oncodaily.com/oncolibrary/lungtime-c01-trial）、editor's noteが付されている。
免疫チェックポイント阻害薬の投与時刻がPFS・OSに顕著な影響を与える可能性を示した重要なRCT結果であるが、上記の懸念事項が解消されるまで知見にも留保が必要である。
