CHIPとテロメアの関連にランドマーク研究
Familial Clonal Hematopoiesis in a Long Telomere Syndrome
背景
テロメア短縮が細胞老化と関連することは周知だが、長テロメア症候群と加齢関連疾患、特に癌との関連は不祥である。
アメリカJohns Hopkins UniversityのArmaniosらは、テロメア保護遺伝子POT1の変異保有者（長テロメア症候群）17名と、その無変異血縁者21名、および検証コホートの変異保有者6名の臨床的・分子的属性を比較した。
結論
テロメア長は、POT1変異保有者13名中9名で延長していた。POT1変異保有者は、B細胞リンパ腫・T 細胞リンパ腫・骨髄系癌の他、上皮組織・間葉系組織・神経組織にわたり良性・悪性のさまざまな腫瘍を有した。POT1変異保有者の28%にはT細胞のクローン性増殖が認められ、67%に家族性CHIP（clonal hematopoiesis of indeterminate potential）がみられた。CHIP素因は常染色体ドミナントに遺伝し、浸透率は加齢に伴って上昇、体細胞性のDNMT3A変異・JAK2ホットスポット変異の頻度が高かった。これらのドライバー変異はおそらく生後数十年間に生じ、同リネージが蓄積してゆくことで時計のような性質で変異負荷が増加するものとみられる。この結果、後続世代では疾患発症年齢の若年化（表現促進）が生じる。POT1変異非保有血縁者で加齢によるテロメア短縮が認められた一方、POT1 変異保有者のテロメア長は研究期間の2年の間短縮は認められなかった。
評価
CHIP現象とテロメアとの間の示唆されていた関係を、家族性CHIP患者を対象とした分子遺伝学的症例対照研究で確認したランドマーク論文である。「正常な」老化に伴うテロメア短縮が阻止されることがCHIPや発癌と関連する、という興味深い概念を生成して、治療応用を含む次の研究課題も示した。
