筋強直性ジストロフィー1型への抗体siRNA結合体del-desiran第3相へ
An Antibody-Oligonucleotide Conjugate for Myotonic Dystrophy Type 1
背景
筋強直性ジストロフィー1型（DM1）は、DMPK遺伝子の異常伸長により有害なRNAが蓄積し、全身の筋力低下や機能障害を引き起こす進行性の難病で、承認された根本治療薬は存在しない。
アメリカVirginia Commonwealth UniversityのJohnsonらは、患者38名を対象に、トランスフェリン受容体1（TfR1）を標的とする抗体にsiRNAを結合させた新薬del-desiran（AOC 1001：病因となるDMPK mRNAを阻害）の送達可能性と安全性を検証する第1・2相RCTを行った。
結論
del-desiran投与群では、筋肉中のDMPK mRNAレベルが最大46%（1 mg/kg群）減少し、プラセボ群（0.9%増）に対して有意な抑制を示した。2 mg／kgおよび4 mg／kg群では、病態の指標であるスプライシング異常の改善（ミススプライシングスコアの16〜17%減少）が確認された。有害事象は多くが軽度から中等度だったが、高用量群で視床虚血などの事象が2例報告された。
評価
Avidity Biosciencesの創薬で、これまで困難であった骨格筋へのsiRNA送達を抗体との結合により実現し、ヒト生体内で病因RNAを減少させた画期的成果である。著者らは、DMPK mRNAの抑制がスプライシング機能の回復に直結する可能性を示唆する一方、最適な投与量や持続的な効果維持には複数回の投与が不可欠であるとしている。
本試験の結果を受けて第3相試験（HARBOR試験）が既に進行中であり、8週に1度の投与間隔での長期的な有効性・安全性の確立が期待されている。重篤な副作用の管理が今後の承認への鍵となるが、DM1治療における初の根本治療薬としての期待は高い。Avidity BiosciencesはNovartisに買収された。
