GM1ガングリオシドーシスII型へのAAV9遺伝子治療は有望
AAV9 Gene Therapy in Type II GM1 Gangliosidosis−A Phase 1-2 Trial
背景
GM1ガングリオシドーシスは、GLB1遺伝子の変異によりリソソーム内のβ-ガラクトシダーゼが欠損し、GM1ガングリオシドが蓄積して神経変性を引き起こす致命的希少疾患で、現在、有効な治療法はない。
アメリカNational Human Genome Research InstituteのTifftらは、β-ガラクトシダーゼをコードするAAV9ベクターを患者9名に単回静注し、その安全性・有効性を評価する第1・2相試験を行った。
結論
全員で一過性の肝酵素上昇、1名で入院を要する重度の嘔吐が認められたが、安全性は概ね許容範囲内であった。生化学的評価では脳脊髄液中のβ-ガラクトシダーゼ活性が上昇し、GM1ガングリオシド濃度が低下した。3年後のCGI-I中央値は4（不変）であり、本来低下するはずの発達指標や脳萎縮の進行が一部の尺度で安定または改善する兆候が示された。
評価
SMAに対するオナセムノゲン アベパルボベク（ゾルゲンスマ）と同戦略のAAV9遺伝子治療だが、単回静脈内投与による治療の可能性を確認した点が画期的である。未治療患者は例外なく進行性の悪化を辿るが、3年間で機能が「不変」に留まったことには多大なインパクトがある。投与量によるCSF酵素活性の顕著な差がみられなかった点は問題であり、血脳関門の通過効率の飽和が示唆される。また、免疫抑制療法の併用にもかかわらず、全例で中和抗体が発生しており、将来的な再投与を可能にするための新たな免疫制御アプローチが必要である。今回の結果は小規模だが、早期治療による更なるベネフィットの可能性も示唆している。
